Модель демонстрирует, как дефекты сплайсинга РНК способствуют болезни Альцгеймера

Исследователи ломали голову над нейродегенеративным расстройством, болезнью Альцгеймера, в течение десятилетий, но методы лечения, позволяющие остановить или обратить вспять воздействие болезни на мозг, остаются неуловимыми. Ученые из Детской исследовательской больницы Св. Иуды недавно добавили важную часть головоломки, создав модель мыши, которая больше напоминает болезнь у людей, чем предыдущие модели. Выводы появились сегодня в журнале Nature Aging.

Исследователи использовали свою новую модель, чтобы выяснить, как дефекты сплайсинга РНК способствуют нейродегенерации при болезни Альцгеймера. Сплайсинг РНК — это процесс, при котором удаляются некодирующие генетические последовательности и соединяются вместе кодирующие белок последовательности.

«Сплайсинг РНК является важным этапом между транскрипцией и трансляцией», — сказал автор-корреспондент Джунмин Пэн, доктор философии, отдел структурной биологии и нейробиологии развития Сент-Джуда и Центр протеомики и метаболомики, который руководил исследованием. «Это особенно важно для мозга, потому что мы знаем, что мозг имеет больше клеточного разнообразия, чем любые другие органы в организме, и считается, что сплайсинг является важным процессом для создания разнообразия белков».

Предыдущая работа Пэна и других показала, что специфический компонент механизма сплайсинга РНК, называемый малым ядерным рибонуклеопротеином U1 (snRNP), создает агрегаты в мозгу людей с болезнью Альцгеймера. Комплекс U1 snRNP необходим для сплайсинга РНК.

Теперь Пэн и его команда продемонстрировали, что дисфункция мяРНП U1 способствует нейродегенерации, открывая новые возможности для исследований в области лечения болезни Альцгеймера. Исследование показало, что дисфункция сплайсинга РНК из-за патологии U1 snRNP способствует нейродегенерации.

«Наша предыдущая работа показала, что мяРНП U1 представляет собой тип агрегата в мозге, который образует клубкоподобные структуры, но это просто описательно, до сих пор мы не понимали механизмов, связывающих эту патологию с фенотипом заболевания». — сказал Пэн.

Уникальная модель связывает дефекты сплайсинга РНК с повышенной возбудимостью нейронов

Исследователи создали новую мышиную модель дефектов сплайсинга РНК под названием N40K-Tg. Ученые наблюдали базовую нейродегенерацию, когда отключили механизм сплайсинга, но они хотели понять, почему это так.

«Машина для сращивания очень важна, и создание модели для ее изучения в лаборатории было настоящей проблемой», — сказал Пэн. «Мы смогли создать модель дисфункции сплайсинга, которая происходила только в нейронах. Эта модель демонстрирует дисфункцию сплайсинга, которая вызывает токсичность нейронов, а также когнитивные нарушения».

Тормозная активность нейронов предотвращает перевозбуждение мозга. Если активность тормозных нейронов подавлена, нейроны становятся более активными, но это может вызвать токсичность. Исследователи обнаружили значительное влияние на синаптические белки в новой мышиной модели, в частности на белки, участвующие в тормозной активности нейронов.

«Возбуждающая токсичность очень важна, потому что она уже известна в области болезни Альцгеймера», — сказал Пэн. «Еще 20-30 лет назад люди признали, что нейроны становятся сверхвозбужденными, и теперь мы обнаруживаем, что механизм сплайсинга может способствовать возбуждающей токсичности, наблюдаемой у пациентов с болезнью Альцгеймера».

Сочетание дефектов сплайсинга РНК и агрегации β-амилоида

Одним из признаков болезни Альцгеймера является наличие агрегатов β-амилоида и тау в головном мозге. Предыдущая работа Пэна показала, что мяРНП U1 также образует агрегаты в головном мозге, но ученые не могли изучить роль функции мяРНП U1 в заболевании, пока не разработали модель, которая нарушала функцию мяРНП U1, вызывая дефекты сплайсинга РНК.

Чтобы понять, как дефекты сплайсинга РНК ведут себя в контексте агрегации β-амилоида, исследователи скрестили свою модель мыши с моделью для β-амилоида. Вместе эти два типа токсического поражения реконструируют транскриптом и протеом мозга, нарушают регуляцию синаптических белков и ускоряют снижение когнитивных функций.

«От первоначального поведения до клеточной биологии и теперь до молекулярного механизма мы охарактеризовали потенциальный вклад механизма сплайсинга РНК в возбуждающую токсичность нейронов при болезни Альцгеймера», — сказал Пэн.

Эта модель скрещенных мышей больше напоминает болезнь Альцгеймера у людей, чем более ранние модели, и может быть полезна для будущих исследований этого заболевания.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.